Niedobór testosteronu a zespół metaboliczny.

Autor: mgr farm. Dominik Bartyński

Niezbite dowody sugerują, że niewystarczający poziom testosteronu u mężczyzn stanowi samodzielne ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2. 

Co więcej, istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na to, że niedobór testosteronu stanowi również czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Liczne, aktualne przeglądy podkreślają znaczący związek między hipogonadyzmem, zespołem metabolicznym, cukrzycą i dolegliwościami sercowo-naczyniowymi. Obserwacyjne, jak i eksperymentalne dowody sugerują, że testosteronowa terapia zastępcza (TTZ/TRT) prowadzi do poprawy insulinowrażliwości, skuteczniejszego wychodzenia z otyłości, optymalizacji profilu lipidowego i w znoszeniu dysfunkcji seksualnych, ostatecznie znacząco poprawiając jakość życia. Niniejszy artykuł analizuje obserwacyjne i interwencyjne wyniki badań klinicznych dotyczące związku między poziomem testosteronu a zespołem metabolicznym.

Istnieje silna odwrotna korelacja między tkanką tłuszczową a poziomem testosteronu u mężczyzn. Otyłość brzuszna u mężczyzn jest konsekwentnie powiązana z obniżonym poziomem testosteronu w badaniach przekrojowych. Obwód talii lub stosunek talii do bioder również wykazuje odwrotną korelację z poziomem globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). Badania wykorzystujące techniki obrazowania, takie jak CT lub MRI do pomiaru tłuszczu w jamie brzusznej dodatkowo potwierdziły korelację pomiędzy niskim stężeniem testosteronu a zwiększoną akumulacją tłuszczu trzewnego. Wysoka aktywność aromatazy w trzewnej tkance tłuszczowej sprzyja lokalnej konwersji testosteronu do estrogenów, przyczyniając się do podwyższonego poziomu estradiolu u otyłych mężczyzn (kończące się wyhamowaniem osi HPG). 

Testosteron odgrywa rolę w promowaniu rozwoju miocytów, jednocześnie hamując rozwój adipocytów z pluripotencjalnych komórek macierzystych, sprzyjając w ten sposób wzrostowi masy mięśniowej i hamując ekspansję masy tłuszczowej. Dodatkowo, testosteron zwiększa liczbę receptorów beta-adrenergicznych, promując w ten sposób lipolizę i zmniejszając syntezę kwasów tłuszczowych. Wyniki badań obejmujących modele myszy pozbawionych receptora androgenowego (AR) sugerują, że niedostateczne działanie androgenów zmniejsza lipolizę, odgrywając istotną rolę w rozwoju otyłości.

Hipoteza cyklu hipogonadyzm-otyłość, zaproponowana przez Cohena w 1999 roku, sugeruje, że testosteron działa hamująco na aktywność lipazy lipoproteinowej adipocytów, enzymu odpowiedzialnego za rozkład krążących w krwioobiegu trójglicerydów na wolne kwasy tłuszczowe, które są następnie pobierane przez adipocyty i przekształcane z powrotem w trójglicerydy podlegające deponowaniu. Zgodnie z tą hipotezą, niski poziom testosteronu wynikający ze zwiększonej aktywności aromatazy inicjuje cykl, który promuje proliferację adipocytów i odkładanie się tłuszczu, ostatecznie prowadząc do dalszego obniżenia poziomu testosteronu (i dalszego narastania estradiolu w surowicy). Hipoteza hipogonadyzm-otyłość-adipocytokina wyjaśnia, dlaczego organizm nie kompensuje niskiego poziomu testosteronu poprzez zwiększenie produkcji hormonów. Wiadomo, że estradiol i adipocytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów α (TNFα), interleukina-6 (IL6) i leptyna (otyłość u ludzi jest skorelowana z opornością na leptynę) hamują oś HPG, wywołując w ten sposób stan hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Dodatkowo, nadmierna aktywność aromatazy obserwowana u otyłych mężczyzn hamuje wydzielanie testosteronu za pośrednictwem gonadotropin. Tłumienie to występuje, ponieważ ujemne sprzężenie zwrotne wywierane przez krążący testosteron na oś HPG jest pośredniczone przez jego aromatyzację, albo w obwodowej tkance tłuszczowej, albo centralnie, do estradiolu. Koncepcja ta wspiera udokumentowany związek między cukrzycą typu 2 a zespołem metabolicznym z niskim poziomem gonadotropin; potwierdzają to wyniki wskazujące na zwiększone wydzielanie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i testosteronu u mężczyzn leczonych inhibitorami aromatazy (AIs) i selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (SERM).

Wielokrotnie obserwowano odwrotną korelację między testosteronum całkowitym a stężeniem insuliny, niezależnie od wieku i stopnia otyłości. Metaanaliza 21 raportów klinicznych potwierdziła wysoką częstotliwość występowania niskiego poziomu testosteronu u osób z cukrzycą i/lub zespołem metabolicznym. I odwrotnie, mężczyźni z podwyższonym poziomem testosteronu wykazywali zmniejszone o 42% ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2. Ponadto, różne badania wskazują, że niski poziom testosteronu może być prekursorem rozwoju cukrzycy lub insulinooporności. Trzecie badanie National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) ujawniło, że mężczyźni z niższym poziomem wolnego/biodostępnego testosteronu byli bardziej podatni na zachorowanie na cukrzycę w porównaniu do tych z wyższym stężeniem tego hormonu, nawet po uwzględnieniu wieku i otyłości.

W niedawnym badaniu przekrojowym na mężczyznach z cukrzycą typu 2 wykazano, że jawny hipogonadyzm występował u 17% uczestników, a kolejne 25% wykazywało graniczny hipogonadyzm. Inne badanie obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazało, że 33% z nich miało poziom wolnego testosteronu poniżej zakresu referencyjnego.

Liczne badania wykazały, że niski poziom testosteronu stanowi niezależny czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy i zespołu metabolicznego. Bazując na tych danych, wyjściowe poziomy testosteronu były odwrotnie skorelowane z akumulacją brzusznej tkanki tłuszczowej. Badania takie jak Massachusetts Male Aging Study (MMAS), Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) i Rancho Bernado wykazały odwrotną korelację między wyjściowym poziomem testosteronu a wystąpieniem cukrzycy w przyszłości. Co więcej, jedno z fińskich badań wykazało, że wyjściowe, niskie poziomy testosteronu i SHBG przewidywały wystąpienie zespołu metabolicznego i cukrzycy w 11-letnim okresie obserwacji grupy badawczej.

Dokładne mechanizmy łączące testosteron z insulinoopornością i cukrzycą typu 2 nie są do końca poznane. Podczas gdy niedobór testosteronu prowadzi do zwiększonego odkładania się tłuszczu, potencjalnie przyczyniając się do insulinooporności, może on nie w pełni odpowiadać za jego wpływ na wrażliwość na insulinę. Biopsje mięśni wykazały, że niski poziom testosteronu upośledza mitochondrialną fosforylację oksydacyjną. Biorąc pod uwagę, że do 70% wrażliwości organizmu na insulinę można przypisać tkance mięśniowej, zmniejszona wrażliwość na insulinę w stanie hipogonadyzmu może częściowo przyczyniać się do ogólnej insulinooporności.

1. Grossmann, Mathis, et al. „Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes”. The Journal of Clinical Endocrinology &Amp; Metabolism, vol. 93, no. 5, 2008, p. 1834-1840. https://doi.org/10.1210/jc.2007-2177
2. Kapoor, Dheeraj, et al. „Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes”. Diabetes Care, vol. 30, no. 4, 2007, p. 911-917. https://doi.org/10.2337/dc06-1426
3. Corona, Giovanni, et al. „Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta-analytic study”. European Journal of Endocrinology, vol. 165, no. 5, 2011, p. 687-701. https://doi.org/10.1530/eje-11-0447
4. Muraleedharan, Vakkat, et al. „Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes”. European Journal of Endocrinology, vol. 169, no. 6, 2013, p. 725-733. https://doi.org/10.1530/eje-13-0321
5. Hayek, Ayman A., et al. „Prevalence of low testosterone levels in men with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study”. Journal of Family and Community Medicine, vol. 20, no. 3, 2013, p. 179. https://doi.org/10.4103/2230-8229.122006
6. Hackett, Geoffrey, et al. „Testosterone deficiency, cardiac health, and older men”. International Journal of Endocrinology, vol. 2014, 2014, p. 1-10. https://doi.org/10.1155/2014/143763
7. Krzastek, Sarah C., et al. „Non-testosterone management of male hypogonadism: an examination of the existing literature”. Translational Andrology and Urology, vol. 9, no. S2, 2020, p. S160-S170. https://doi.org/10.21037/tau.2019.11.16
8. Mulhall, John P., et al. „Evaluation and management of testosterone deficiency: aua guideline”. Journal of Urology, vol. 200, no. 2, 2018, p. 423-432. https://doi.org/10.1016/j.juro.2018.03.115
9. Schenk, Simon, et al. „Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation”. Journal of Clinical Investigation, vol. 118, no. 9, 2008, p. 2992-3002. https://doi.org/10.1172/jci34260
10. Corona, Giovanni, et al. „Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis”. European Journal of Endocrinology, vol. 168, no. 6, 2013, p. 829-843. https://doi.org/10.1530/eje-12-0955
11. Dhindsa, Sandeep, et al. „Hypogonadotropic hypogonadism in men with diabesity”. Diabetes Care, vol. 41, no. 7, 2018, p. 1516-1525. https://doi.org/10.2337/dc17-2510
12. Tajar, Abdelouahid, et al. „Characteristics of secondary, primary, and compensated hypogonadism in aging men: evidence from the european male ageing study”. The Journal of Clinical Endocrinology &Amp; Metabolism, vol. 95, no. 4, 2010, p. 1810-1818. https://doi.org/10.1210/jc.2009-1796
13. Carrageta, David F., et al. „Obesity and male hypogonadism: tales of a vicious cycle”. Obesity Reviews, vol. 20, no. 8, 2019, p. 1148-1158. https://doi.org/10.1111/obr.12863
14. Muraleedharan, Vakkat, and T. Hugh Jones. “Review: Testosterone and the Metabolic Syndrome.” Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, vol. 1, no. 5, Dec. 2010, pp. 207–23, https://doi.org/10.1177/2042018810390258. 
15. Laaksonen, David E., et al. „Testosterone and sex hormone–binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men”. Diabetes Care, vol. 27, no. 5, 2004, p. 1036-1041. https://doi.org/10.2337/diacare.27.5.1036
16. Kelly, Daniel, et al. „Testosterone and obesity”. Obesity Reviews, vol. 16, no. 7, 2015, p. 581-606. https://doi.org/10.1111/obr.12282
17. Saad, Farid, et al. „The role of testosterone in type 2 diabetes and metabolic syndrome in men”. Arquivos Brasileiros De Endocrinologia &Amp; Metabologia, vol. 53, no. 8, 2009, p. 901-907. https://doi.org/10.1590/s0004-27302009000800002
18. Jones, T. Hugh, et al. „Effects of testosterone on type 2 diabetes and components of the metabolic syndrome”. Journal of Diabetes, vol. 2, no. 3, 2010, p. 146-156. https://doi.org/10.1111/j.1753-0407.2010.00085.x
19. Rd, Stanworth, et al. „Testosterone in obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes”. Frontiers of Hormone Research, 2008, p. 74-90. https://doi.org/10.1159/000176046