Wpływ steroidów anaboliczno-androgennych (AAS) na funkcje wątroby. Leczenie objawowe: przegląd aktualnych badań.

Autor: mgr farm. Dominik Bartyński, Elite Health Institute

AAS to grupa związków obejmująca endogenny testosteron i jego syntetyczne pochodne, wykazujące działanie zarówno androgenne, jak i anaboliczne. Mają one zastosowanie terapeutyczne w leczeniu hipogonadyzmu i innych stanów chorobowych, ale są często nadużywane ze względu na właściwości zwiększające masę mięśniową i poprawiające wydolność sportową. 

Według najnowszych danych, szacuje się, że rozpowszechnienie stosowania AAS na świecie wynosi 1-5%. Badanie z 2013 roku wykazało, że około 20% studentów płci męskiej elitarnych uczelni w USA stosowało chociaż raz AAS w ciągu swojego życia. W populacji norweskich uczniów szkół średnich rozpowszechnienie wynosiło 4%. Badania konsekwentnie wykazują znacznie wyższe stosowanie AAS wśród mężczyzn niż kobiet, a większość użytkowników to obecni lub byli profesjonalni lub prawie profesjonalni sportowcy. Tutaj pozwolę sobie na spekulację – odsetek stosujących AAS istotnie wzrósł na przestrzeni ostatniej dekady (wpływ social media).

Testosteron jest głównym męskim hormonem płciowym. Modyfikacje testosteronu pozwalają na zwiększenie jego biodostępności lub wydłużenie czasu działania. Alkilowane w pozycji C-17α pochodne testosteronu umożliwiają podawanie doustne, ale wiążą się z większym ryzykiem uszkodzenia wątroby. 

Uszkodzenie wątroby wywołane przez AAS może przebiegać bezobjawowo lub manifestować się jako:

• Żółtaczka
• Świąd skóry
• Bóle brzucha
• Nudności i wymioty
• Zmęczenie i osłabienie

Diagnostyka obejmuje badania krwi (enzymy wątrobowe, bilirubina), obrazowanie wątroby (USG, CT, MRI) oraz w niektórych przypadkach biopsja wątroby. Dezoptymalizacja lipidogramu również stanowi cenną przesłankę podczas analizy.

Mechanizmy hepatotoksyczności:

1. Stres oksydacyjny: AAS zaburzają funkcjonowanie mitochondrialnego łańcucha oddechowego, szczególnie kompleksów I i III, prowadząc do akumulacji reaktywnych form tlenu (ROS).
2. Zaburzenia równowagi redoks: Obserwowano zmniejszenie poziomu glutationu oraz enzymów antyoksydacyjnych (dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza) w wątrobie.
3. Aktywacja stanu zapalnego: AAS indukują infiltrację komórek zapalnych w tkance wątrobowej oraz aktywację komórek Kupffera, co prowadzi do produkcji cytokin prozapalnych (TGF-β1, TNF-α, IL-1B).
4. Włóknienie: Aktywacja komórek gwiaździstych wątroby i nadmierna synteza kolagenu.
5. Zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych: AAS mogą wpływać na ekspresję genów związanych z syntezą i transportem kwasów żółciowych.
6. Proliferacja hepatocytów: Długotrwałe stosowanie AAS może prowadzić do niekontrolowanej proliferacji komórek wątrobowych.
7. Aktywacja inflamasomu NLRP3: Nowe badania wykazały, że testosteron może zwiększać podatność wątroby na uszkodzenia poprzez aktywację inflamasomu NLRP3, co jest związane z różnymi chorobami przewlekłymi.

Główne formy uszkodzenia wątroby:

1. Cholestaza: Charakterystyczna „łagodna” postać cholestazy z żółtaczką i świądem, ale bez znacznego wzrostu enzymów wątrobowych. Może być związana z zaburzeniami funkcji białek transportujących kwasy żółciowe.
2. Peliosis hepatis: Rzadkie schorzenie charakteryzujące się obecnością wypełnionych krwią torbieli w wątrobie. Może być związane z uszkodzeniem śródbłonka naczyń wątrobowych.
3. Nowotwory wątroby: Od łagodnych gruczolaków po raka wątrobowokomórkowego. Długotrwałe stosowanie AAS zwiększa ryzyko rozwoju tych zmian.
4. Stłuszczenie wątroby: Obserwowano związek między stosowaniem AAS a rozwojem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD).

Ponadto, AAS mogą prowadzić do niekorzystnych zmian w profilu lipidowym, w tym:

• Obniżenia poziomu cholesterolu HDL (HDL-C)
• Podwyższenia poziomu cholesterolu LDL (LDL-C)
• Podwyższenia poziomu triglicerydów (TG)

Wpływ na HDL-C:

• Suprafizjologiczne dawki testosteronu (>200 mg tygodniowo) obniżają poziom HDL-C.
• Doustne AAS, zwłaszcza 17α-alkilowane, powodują znaczne obniżenie HDL-C.
• Mechanizm obejmuje zwiększenie aktywności wątrobowej lipazy (HL), która przekształca większe cząsteczki HDL2 w mniejsze HDL3.

Wpływ na LDL-C:

• Iniekcyjne AAS (np. testosteron enantat do 600 mg tygodniowo) zazwyczaj nie wpływają znacząco na LDL-C.
• Doustne AAS przeważnie konsekwentnie zwiększają poziom LDL-C.

Wpływ na Lp(a):

• AAS mogą obniżać poziom lipoproteiny Lp(a).
• W badaniu HAARLEM Lp(a) obniżyło się o prawie 50% pod koniec cyklu AAS. Niezależnie od tego, korzyść z terapeutycznego obniżenia Lp(a) na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych pozostaje niejasna.

Mechanizmy:

• Zwiększona aktywność wątrobowej lipazy (HL)
• Możliwy wpływ na ekspresję genów związanych z metabolizmem lipidów
• Potencjalne zaburzenia funkcjonowania receptorów lipoprotein

Konsekwencje:

• Bardziej aterogenny profil lipidowy, szczególnie przy stosowaniu 17α-alkilowanych AAS.
• Może przyczyniać się do zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u użytkowników AAS.

Autorzy przytoczonych badań podkreślają trudności w diagnostyce uszkodzenia wątroby wywołanego przez AAS, ze względu na często zatajane stosowanie tych substancji przez pacjentów. Zalecają dokładny wywiad i uwzględnienie AAS w diagnostyce różnicowej chorób wątroby, szczególnie u młodych mężczyzn.

W większości przypadków podstawą leczenia jest odstawienie AAS i leczenie objawowe. Autorzy zwracają uwagę na potencjalną skuteczność kwasu ursodeoksycholowego w leczeniu cholestazy, choć brakuje kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających jego efektywność. Nowe badania sugerują, że wzorce „łagodnej” cholestazy u użytkowników AAS są na tyle specyficzne, że mogą być wystarczające do postawienia diagnozy cholestazy wywołanej przez AAS.

Wnioski i implikacje:

1. Uszkodzenie wątroby wywołane przez AAS jest prawdopodobnie nadal niedostatecznie zgłaszane i słabo rozumiane.
2. Istnieje potrzeba zwiększenia świadomości na temat potencjalnego uszkodzenia wątroby związanego z AAS, zarówno wśród użytkowników, jak i środowiska medycznego.
3. Konieczne są dalsze badania nad mechanizmami hepatotoksyczności AAS oraz poszukiwanie skutecznych metod leczenia i zapobiegania tym uszkodzeniom.
4. Szczególną uwagę należy zwrócić na rosnącą liczbę przypadków uszkodzenia wątroby związanych z suplementami diety zawierającymi AAS, które są często nieoznakowane i spożywane nieświadomie (rynek USA).
5. Zaleca się rozważenie badań przesiewowych w kierunku patologii wątroby u znanych użytkowników AAS w celu możliwego odwrócenia stanu chorobowego.
6. W przypadku przypadkowo zdiagnozowanej patologii wątroby należy aktywnie poszukiwać historii stosowania AAS jako potencjalnego czynnika przyczynowego.

Bazując na przedstawionych mechanizmach hepatotoksyczności steroidów androgenno-anabolicznych (AAS), można rozważyć następujące grupy leków i suplementów do leczenia objawowego (propozycje nie wyczerpują możliwości):

1. Antyoksydanty:

– Glutation i/lub N-acetylocysteina (NAC) – prekursor glutationu 
– Witamina C i E
– Koenzym Q10
– Selen
– Sylimaryna (wyciąg z ostropestu plamistego)

Pomagają w zwalczaniu stresu oksydacyjnego i przywracaniu równowagi redoks w komórkach wątroby.

2. Kwas ursodeoksycholowy (UDCA) może być skuteczny w leczeniu cholestazy poprzez poprawę przepływu żółci i ochronę hepatocytów przed toksycznym działaniem kwasów żółciowych.

3. Leki przeciwzapalne:
– Kortykosteroidy (w ciężkich przypadkach)
– Niesteroidowe leki przeciwzapalne (ostrożnie, ze względu na potencjalną hepatotoksyczność)

Mogą pomóc w ograniczeniu stanu zapalnego w wątrobie.

4. Suplementy wspomagające funkcje wątroby:
– L-ornityna L-asparaginian
– Fosfolipidy (np. fosfatydylocholina)
– Karnityna
– Tauryna

Wspierają procesy detoksykacji i regeneracji komórek wątrobowych.

5. Probiotyki i prebiotyki: Mogą pomóc w regulacji mikrobioty jelitowej, co pośrednio wpływa na funkcje wątroby i metabolizm kwasów żółciowych (w tym wypadku wymagane jest racjonalne dobranie szczepów bakteryjnych).

6. Leki przeciwświądowe:
– Leki przeciwhistaminowe
– Cholestyramina

Łagodzą świąd, który jest częstym objawem cholestazy.

7. Suplementy wspierające produkcję glutationu:
– S-adenozylometionina (SAM-e)
– Kwas alfa-liponowy
– N-acetylocysteina (NAC)

Wspierają produkcję glutationu, kluczowego antyoksydantu w wątrobie.

8. Witaminy z grupy B:
– Szczególnie B1, B6 i B12

Wspierają procesy metaboliczne w wątrobie.

9. Preparaty ziołowe:
– Wyciąg z karczocha
– Kurkumina

Wykazują właściwości hepatoprotekcyjne i przeciwzapalne.

10. Kwas tiazolidynokarboksylowy (T4C) wykazuje silne właściwości antyoksydacyjne i wspiera produkcję glutationu. Jako prekursor cysteiny może przyczyniać się do poprawy procesów detoksykacji w wątrobie. Potencjalnie oferuje kompleksową ochronę hepatocytom poprzez działanie przeciwzapalne i wspomagające metabolizm wątrobowy.

Należy podkreślić, że leczenie powinno być zawsze dostosowane do indywidualnego przypadku i prowadzone pod ścisłym nadzorem prowadzącego. Najważniejszym krokiem w leczeniu hepatotoksyczności wywołanej przez AAS jest przerwanie (lub istotne ograniczenie) stosowania tych substancji. Ponadto, niektóre z wymienionych suplementów mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami lub mieć przeciwwskazania, dlatego ich stosowanie powinno być konsultowane, a proces leczenia – stale monitorowany.

Bibliografia:

• Agriesti F, et al. „Nandrolone induces a stem cell-like phenotype in human hepatocarcinoma-derived cell line inhibiting mitochondrial respiratory activity”. Sci Rep. 2020;10:2287. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59314-7
• Robles-Diaz M, et al. „Distinct phenotype of hepatotoxicity associated with illicit use of anabolic androgenic steroids”. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41:116-125. https://doi.org/10.1111/apt.13023
• Solbach P, et al. „Testosterone-receptor positive hepatocellular carcinoma in a 29-year old bodybuilder with a history of anabolic androgenic steroid abuse: a case report”. BMC Gastroenterol. 2015;15:60. https://doi.org/10.1186/s12876-015-0288-0
• Nieschlag E, Vorona E. „Doping with anabolic androgenic steroids (AAS): Adverse effects on non-reproductive organs and functions”. Rev Endocr Metab Disord. 2015;16(3):199-211. https://doi.org/10.1007/s11154-015-9320-5
• Shalaby AM, Bahey NG. „Reversal of the hepatic damage induced by the supraphysiological dose of nandrolone decanoate after its withdrawal in the adult male rat”. Tissue Cell. 2018;53:44-52. https://doi.org/10.1016/j.tice.2018.05.013
• Alkhunaizi AM, et al. „Acute bile nephropathy secondary to anabolic steroids”. Clin Nephrol. 2016;85(2):121-6. https://doi.org/10.5414/CN108708
• Gagliano-Jucá T, et al. „Effects of testosterone administration (and its 5-alpha-reduction) on parenchymal organ volumes in healthy young men: findings from a dose-response trial”. Andrology. 2017;5(5):889-897. https://doi.org/10.1111/andr.12389
• Hui CL, Lee ZJ. „Hepatic disorders associated with exogenous sex steroids: MR imaging findings”. Abdom Radiol (NY). 2019;44:2436-2447. https://doi.org/10.1007/s00261-019-01984-7
• Lima EM, et al. „Eight weeks of treatment with nandrolone decanoate in female rats promotes disruption in the redox homeostasis and impaired renal function”. Life Sci. 2020;242:117227. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.117227
• Magee CD, et al. „Mission Compromised? Drug-Induced Liver Injury From Prohormone Supplements Containing Anabolic-Androgenic Steroids in Two Deployed U.S. Service Members”. Mil Med. 2016;181(9):e1169-71. https://doi.org/10.7205/MILMED-D-15-00567
• Pope HG Jr, et al. „Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement”. Endocr Rev. 2014;35:341-375. https://doi.org/10.1210/er.2013-1058
• Rahnema CD, Crosnoe LE, Kim ED. „Designer steroids – over-the-counter supplements and their androgenic component: review of an increasing problem”. Andrology. 2015;3:150-155. https://doi.org/10.1111/andr.307
• Riezzo I, et al. „Chronic nandrolone administration promotes oxidative stress, induction of pro-inflammatory cytokine and TNF-α mediated apoptosis in the kidneys of CD1 treated mice”. Toxicol Appl Pharmacol. 2014;280:97-106. https://doi.org/10.1016/j.taap.2014.06.031
• Sadowska-Krępa E, et al. „High-dose testosterone supplementation disturbs liver pro-oxidant/antioxidant balance and function in adolescent male Wistar rats undergoing moderate-intensity endurance training”. PeerJ. 2020;8:e10228. https://doi.org/10.7717/peerj.10228
• Solimini R, et al. „Hepatotoxicity associated with illicit use of anabolic androgenic steroids in doping”. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21:7-16. https://www.europeanreview.org/article/12412
• Thevis M, Kuuranne T, Geyer H. „Annual banned‐substance review – Analytical approaches in human sports drug testing”. Drug Test Anal. 2019. https://doi.org/10.1002/dta.2735
• Wang L, et al. „Multiple hepatocellular adenomas associated with long-term administration of androgenic steroids for aplastic anemia: A case report and literature review”. Medicine (Baltimore). 2020;99(28):e20829. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000020829
• Anawalt BD. „Diagnosis and Management of Anabolic Androgenic Steroid Use”. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:2490-2500. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01882
• Carteri RB, et al. „Anabolic-androgenic steroids impair mitochondrial function and redox status in the heart and liver of mice”. Steroids. 2021;172:108861. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2021.108861
• de la Mano EP, et al. „Peliosis hepatis associated with follicular lymphoma with a rise in vascular endothelial growth factor and anaemia of inflammation”. Ecancermedicalscience. 2018;12:882. https://doi.org/10.3332/ecancer.2018.882
• Elsharkawy AM, et al. „Cholestasis secondary to anabolic steroid use in young men”. BMJ. 2012;344:e468. https://doi.org/10.1136/bmj.e468
• García-Cortés M, et al. „Hepatotoxicity by Dietary Supplements: A Tabular Listing and Clinical Characteristics”. Int J Mol Sci. 2016;17:537. https://doi.org/10.3390/ijms17040537
• Goh HG, Lee YJ, Kim TH. „Severe Persistent Jaundice after the Abuse of an Anabolic Androgenic Steroid Analogue”. Korean J Gastroenterol. 2020;76:167-170. https://doi.org/10.4166/kjg.2020.76.3.167
• Gupta S, et al. „Hepatocellular Neoplasms Arising in Association With Androgen Use”. Am J Surg Pathol. 2016;40:454-61. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000567
• Hassan A, Fontana RJ. „Liver Injury Associated with Sporting Activities”. Semin Liver Dis. 2018;38:357-365. https://doi.org/10.1055/s-0038-1669940
• Kato K, et al. „Hepatocellular adenoma in a woman who was undergoing testosterone treatment for gender identity disorder”. Clin J Gastroenterol. 2018;11:401-410. https://doi.org/10.1007/s12328-018-0861-5
• Ma X, et al. „Androgen aggravates liver fibrosis by activation of NLRP3 inflammasome in CCl4-induced liver injury mouse model”. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;318:E817-E829. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00427.2019
• Medina-Caliz I, et al. „Herbal and Dietary Supplement-Induced Liver Injuries in the Spanish DILI Registry”. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16:1495-1502. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.12.051
• Navarro VJ, et al. „Liver injury from herbal and dietary supplements”. Hepatology. 2017;65:363-373. https://doi.org/10.1002/hep.28813
• Niedfeldt MW. „Anabolic Steroid Effect on the Liver”. Curr Sports Med Rep. 2018;17:97-102. https://doi.org/10.1249/JSR.0000000000000467